Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press194810.17650/1726-9776-2025-21-3-41-52DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиResearch ArticleImmuno-oncological safety and toxicity of 1st line combined therapy in patients with advanced renal cell carcinoma: real world studyИммуноонкологическая безопасность и токсичность комбинированной терапии 1-й линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком: исследование реальной клинической практикиhttps://orcid.org/0000-0001-7754-6624VolkovaM. I.ВолковаМ. И.
Russian Federation
mivolkova@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9558-5579LyadovaM. A.ЛядоваМ. А.
Russian Federation
dr.lyadova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7853-0349NersesovaТ. A.НерсесоваТ. А.
Russian Federation
dr.nersesova@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0007-2856-5176KuzminaE. S.КузьминаЕ. С.
Russian Federation
kuz011@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-6646-7454AntonovaT. G.АнтоноваТ. Г.
Russian Federation
tattg@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-0637-9826TsarevaE. V.ЦареваE. В.
Russian Federation
md.tsareva@gmail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1084-1551StativkoO. A.СтативкоО. А.
Russian Federation
olesya_stativko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9864-3837PokataevI. A.ПокатаевИ. А.
Russian Federation
pokia@mail.ruCity Hospital named after S. S. Yudin, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С. С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России1812202521341520306202506082025Copyright ©; 2025, Volkova M.I., Lyadova M.A., Nersesova Т.A., Kuzmina E.S., Antonova T.G., Tsareva E.V., Stativko O.A., Pokataev I.A.Copyright ©; 2025, Волкова М.И., Лядова М.А., Нерсесова Т.А., Кузьмина Е.С., Антонова Т.Г., Царева E.В., Стативко О.А., Покатаев И.А.2025Volkova M.I., Lyadova M.A., Nersesova Т.A., Kuzmina E.S., Antonova T.G., Tsareva E.V., Stativko O.A., Pokataev I.A.Волкова М.И., Лядова М.А., Нерсесова Т.А., Кузьмина Е.С., Антонова Т.Г., Царева E.В., Стативко О.А., Покатаев И.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://oncourology.eco-vector.com/oncur/article/view/1948

Aim: to assess Immune-related toxicity and safety of first-line immune checkpoint inhibitors-based therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients treated in real-world clinical practice.

Methods: the retrospective study included data of 194 patients ≥18 years, with verified mRCC, treated with upfront combined immunotherapy, IO-IO (nivolumab + ipilimumab, 94 (48.5 %) patients) or immune-targeted therapy, IO-TKI (100 (51.5 %) patients: pembrolizumab + axitinib (85 (43.8 %)) or lenvatinib (10 (5.2 %)), nivolumab + cabozantinib (5 (2.6 %)) from 07.07.2019 to 22.10.2024 at Moscow City Hospital named after S.S. Yudin. All immune-related adverse events (irAEs) and regimen modifications from IO-IO or IO-TKI start to the last follow-up or death were registered.

Results: median duration of the first-line therapy was 11.1 (1.0–5 5.9) months (for IO-IO – 7.0 (1.0–55.9) months, for IO-TKI – 13.9 (1.0–45.2) months; р = 0,026). Median follow-up was 28.4 (1–63) months. IrAEs developed in 70.6 %, achieved grade ≥3 in 32.9 %, and grade 5 – in 7 (3.6 %) cases. Multiple irAEs were noted in 53.6 % patients and were more common in the IO-IO comparing with IO-TKI group (63.8 % vs. 44.0 %; р = 0,044). Frequent toxicities (≥10 % cases) included endocrinopathy (30.9 %), liver (22.7 %), renal (20.1 %), and gastrointestinal irAEs (10.3 %). IO-IO was associated with higher risk of renal toxicity comparing with IO-TKI (35.1 % vs. 6.0 %; р <0.0001). Risk factors for severe irAEs development were baseline anemia (р = 0,031) and neutrophil-to-lymphocyte ratio ≥3 (р = 0,031).

Conclusion: real-world data confirmed results of randomized trials regarding with irAEs rate and spectrum but demonstrated higher severe and multiple irAEs frequency in mRCC patients treated with upfront immune checkpoint inhibitors-based therapy. IO-IO was associated with higher rate of multiple irAEs and immune-related renal toxicity comparing IO-TKI.

Цель исследования – оценить иммуноопосредованную токсичность и связанную с ней безопасность терапии 1-й линии, основанной на комбинированной иммунотерапии (ИО-ИО) или иммунотаргетной терапии (ИО-ТКИ), у больных распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), получавших лечение в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование, проведенное на базе онкологического центра № 1 Городской клинической больницы им. С. С. Юдина с 07.07.2019 по 22.10.2024, вошли 194 больных ≥18 лет с верифицированным распространенным ПКР, получавших в качестве 1-й линии терапии ИО-ИО (ниволумаб с ипилимумабом – 94 (48,5 %) пациента) или ИО-ТКИ (100 (51,5 %) пациентов: пембролизумаб с акситинибом – 85 (43,8 %), пембролизумаб с ленватинибом – 10 (5,2 %), ниволумаб с кабозантинибом – 5 (2,6 %)). У всех больных в процессе терапии регистрировались иммуноопосредованные нежелательные явления (ИОНЯ), редукции доз, перерывы в терапии, отмены терапии из-за ИОНЯ.

Результаты. Медиана продолжительности терапии 1-й линии составила 11,1 (1,0–55,9) мес: в группе ИО-ИО – 7,0 (1,0–55,9) мес, в группе ИО-ТКИ – 13,9 (1,0–45,2) мес (р = 0,026). Медиана наблюдения за всеми пациентами – 28,4 (1–63) мес. Частота ИОНЯ составила 70,6 %, ИОНЯ ≥III степени тяжести – 32,9 %. Множественные ИОНЯ развились у 53,6 % больных и чаще регистрировались в группе ИО-ИО по сравнению с группой ИО-ТКИ (р = 0,044). Частыми ИОНЯ, развившимися у ≥10 % больных, являлись эндокринопатии (30,9 %), печеночные (22,7 %), почечные (20,1 %) и гастроинтестинальные (10,3 %) ИОНЯ . Факторами риска тяжелых ИОНЯ являлись исходная анемия (р = 0,031) и соотношение нейтрофилы/лимфоциты ≥3 (р = 0,031). В группе ИО-ИО по сравнению с группой ИО-ТКИ отмечена значимо более высокая частота почечных ИОНЯ (р <0,0001).

Заключение. По сравнению с данными регистрационных исследований у больных распространенным ПКР, получавших в качестве 1-й линии терапии ИО-ИО или ИО-ТКИ в реальной практике, отмечаются сопоставимые частота и структура ИОНЯ при большей частоте тяжелых ИОНЯ. ИО-ИО ассоциирована с повышением частоты множественных ИОНЯ и иммуноопосредованной нефротоксичности по сравнению с ИО-ТКИ.

renal cell carcinomaimmunotherapyreal world practiceimmune-related adverse eventпочечно-клеточный ракиммунотерапияреальная практикаиммуноопосредованное нежелательное явлениеVolkova M.I., Nosov D.A., Alekseev B.Ya. et al. Renal cell carcinoma. RUSSCO practical guidelines, part 1.2. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2024;14(3s2):207–20. (In Russ.).Волкова М.И., Носов Д.А., Алексеев Б.Я. и др. Почечноклеточный рак. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):207–20.Kidney Cancer, Version 3.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/nccn-guidelinesChoueiri T.K., Eto M., Motzer R. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (CLEAR): extended follow-up from the phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2023;24(3):228–38. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00049-9Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829–41. DOI: 10.1056/NEJMoa2026982Plimack E.R., Powles T., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: 43-month follow-up of the phase 3 KEYNOTE-426 study. Eur Urol 2023;84(5):449–54. DOI: 10.1016/j.eururo.2023.06.006. Erratum in: Eur Urol 2023;84(5):e123–4. DOI: 10.1016/j.eururo.2023.08.010Choueiri T.K., Penkov K., Uemura H. et al. Avelumab + axitinib versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: final analysis of the phase III JAVELIN Renal 101 trial. Ann Oncol 2024:S0923-7534(24)04987-1. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.12.008Tannir N.M., Albigès L., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 8-year follow-up results of efficacy and safety from the phase III CheckMate 214 trial. Ann Oncol 2024;35(11):1026–38. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.07.727Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(10):1370–85. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30413-9Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047Powles T., Plimack E.R., Soulières D. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1563–73. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8Motzer R.J., Choueiri T.K., Powles T. et al. Nivolumab + cabozantinib (NIVO + CABO) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): outcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended follow-up of CheckMate 9ER. J Clin Oncol 2021;39:308.Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) Version 5.0. National Cancer Institute. November 27, 2017. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdfMangan B.L., McAlister R.K., Balko J.M. et al. Evolving insights into the mechanisms of toxicity associated with immune checkpoint inhibitor therapy. Br J Clin Pharmacol 2020;86(9):1778–89. DOI: 10.1111/bcp.14433Zang P., Resnick K., Larsen T. et al. Impact of steroid use among patients with renal cell carcinoma (RCC) who develop immune-related adverse events (irAE). J Clin Oncol 2022; 40(16_suppl):4530.Uemura H., Shinohara N., Tomita Y. et al. The safety profile of nivolumab plus ipilimumab combination therapy in Japanese patients with renal cell carcinoma: results from post-marketing surveillance. Jpn J Clin Oncol 2023;53(8):730–7. DOI: 10.1093/jjco/hyad034Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126Yoshino M., Ishihara H., Nemoto Y. et al. Survival impact of glucocorticoid administration for adverse events during immune checkpoint inhibitor combination therapy in patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma. Target Oncol 2024;19(4):623–33. DOI: 10.1007/s11523-024-01069-6Dukkipatia A., Lia X., Pal S.K., Zugman M. nephrotoxicity associated with contemporary renal cell carcinoma regimens: a systematic review and meta-analysis. Kidney Cancer 2023;7:147–59.Shimozaki K., Sukawa Y., Beppu N. et al. Multiple immune-related adverse events and anti-tumor efficacy: real-world data on various solid tumors. Cancer Manag Res 2020;12:4585–93. DOI: 10.2147/CMAR.S247554Olsson Ladjevardi C., Koliadi A., Rydén V. et al. Multiple immune-related adverse events secondary to checkpoint inhibitor therapy in patients with advanced cancer: association with treatment effectiveness. Front Oncol 2024;14:1399171. DOI: 10.3389/fonc.2024.1399171Wan G., Chen W., Khattab S. et al. Multi-organ immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors and their downstream implications: a retrospective multicohort study. Lancet Oncol 2024;25(8):1053–69. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00278-XOPDIVO Product Monograph. Health Canada; September 18, 2020.Chennamadhavuni A., Abushahin L., Jin N. et al. Risk factors and biomarkers for immune-related adverse events: a practical guide to identifying high-risk patients and rechallenging immune checkpoint inhibitors. Front Immunol 2022;13:779691. DOI: 10.3389/fimmu.2022.779691Rizzo A., Mollica V., Santoni M. et al. Risk of toxicity with immunotherapy-tyrosine kinase inhibitors for metastatic renal cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Future Oncol 2022;18(5):625–34. DOI: 10.2217/fon-2021-0888Zhang W., Tan Y., Li Y., Liu J. Neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor for immune-related adverse events in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol 2023;14:1234142. DOI: 10.3389/fimmu.2023.123414Takada S., Murooka H., Tahatsu K. et al. Identifying early predictive markers for immune-related adverse events in nivolumab-treated patients with renal cell carcinoma and gastric cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2022;23(2):695–701. DOI: 10.31557/APJCP.2022.23.2.695Madjar K., Mohindra R., Durán-Pacheco G. et al. Baseline risk factors associated with immune related adverse events and atezolizumab. Front Oncol 2023;13:1138305. DOI: 10.3389/fonc.2023.1138305Martins F., Sofiya L., Sykiotis G.P. et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol 2019;16(9):563–80. DOI: 10.1038/s41571-019-0218-0